Achtergrond

Achtergrond en opzet van de COMPARE studie

Een gevaarlijke complicatie van Marfan syndroom is een verwijding (=aneurysma) van de grote lichaamsslagader (=aorta). Dit kan namelijk leiden tot het ontstaan van een ernstig lekkende hartklep (=aortaregurgitatie ) en het scheuren van de aorta (=dissectie). Beta blokkers worden aan veel Marfan patienten voorgeschreven om aortaverwijding te remmen. Daarnaast is regelmatige beeldvorming van de aorta essentieel zodat in geval van ernstige verwijding een operatieve ingreep kan plaatsvinden om dissectie te voorkomen.Ondanks deze maatregelen komen complicaties, zoals dissectie, relatief vaak voor en kunnen mensen met Marfan syndroom hieraan overlijden.

In 1991 werd ontdekt dat er bij mensen met Marfan syndroom een afwijking (mutatie) aanwezig was in het fibrilline-1 gen. Dit gen zorgt dat het eiwit fibrilline-1 aangemaakt wordt. Fibrilline-1 is een belangrijk bestanddeel van de extracellulaire matrix die voor de samenhang van weefsels zorgt. Vroeger werd gedacht dat het Marfan syndroom voornamelijk het gevolg is van een structurele zwakte van het bindweefsel. Nu weet men dat fibrilline-1 een groeifactor genaamd "transforming growth factor beta"(TGFβ) reguleert. Bewijs voor de belangrijke rol van TGFβ werd geleverd door de ontdekking in Marfan patienten van mutaties in genen genaamd "transforming growth factor beta receptor 1 en 2 "(TGFBR1- en TGFBR2-genen). Bovendien werd bij muizen met het Marfan syndroom een overmatige activiteit van TGF-β waargenomen. Het medicijn Losartan (Cozaar), een bekend bloeddrukverlagend middel, bleek de overmatige activiteit van TGFβ te remmen. De aorta’s van muizen met het Marfan syndroom die werden behandeld met Losartan vertoonden geen groei en waren zowel qua diameter als qua structuur vergelijkbaar met zonder het Marfan syndroom.

Gezien deze gunstige effecten en het feit dat Losartan een bekend medicijn met weinig bijwerkingen is, lijkt behandeling met Losartan een veelbelovende therapie voor patienten met het Marfan syndroom. Ondanks alle goede berichten is het gunstige effect bij mensen met Marfan syndroom nog niet aangetoond. Pas als via onafhankelijke studies met voldoende deelnemers kan worden aangetoond dat Losartan inderdaad een gunstig effect heeft, kan Losartan het middel van eerste keus voor de therapie van mensen met Marfan syndroom worden.

Wij zijn daarom van start gegaan met de COMPARE studie. COMPARE staat voor COzaar in Marfan PAtients Reduces aortic Enlargement. In deze studie zal gedurende drie jaar de werking van Losartan op de aortagroei en de aortawand onderzocht worden. Het is een gerandomiseerde studie waarbij de helft van het beoogde aantal deelnemers met Losartan behandeld zal worden. Gerandomiseerd betekent dat via een computerprogramma mensen willekeurig worden ingeloot in ofwel de groep van Marfan patienten die Losartan voorgeschreven krijgt ofwel de groep van Marfan patienten die geen Losartan voorgeschreven krijgt. Als u besluit deel te nemen, hoort u tijdens het intake gesprek van ons in welke groep u bent ingeloot.

Aan het begin van de studie en na 3 jaar wordt een MRI verricht om te beoordelen of er verschillen aan te tonen zijn tussen Marfan patienten die Losartan gebruiken en Marfan patienten die geen Losartan gebruiken. De hoofdvraag van deze studie is of behandeling met Losartan de groei van de aorta doet afnemen. Om dit te beoordelen worden bij alle Marfan patienten de diameters op alle niveaus van de aorta beoordeeld. Voorts wordt onderzocht of Losartan een effect heeft op het volume van de aorta en of een volumebepaling mogelijk een betere methode is voor de opvolging van de aortagroei. Ook worden de elastische eigenschappen van de aorta in kaart gebracht. Het is namelijk bekend uit eerdere studies dat een verminderde elasticiteit van de aorta leidt tot een verhoogd risico op dissecties. Tot slot wordt, als u hierin toestemt, onderzocht welke effecten Losartan heeft op gen- en eiwitniveau door afname van bloed en een klein stukje huid (=huidbiopt)